Sıcağı, soğuğu ve dokunmayı hissetme yeteneğimiz hayatta kalmak için gereklidir ve çevremizdeki dünyayla etkileşimimizin temelini oluşturur. Günlük hayatımızda bu duyumları hafife alırız, ancak sıcaklık ve basıncın algılanabilmesi için sinir uyarıları nasıl başlatılır? Bu soru, bu yılki Nobel Ödülü sahipleri tarafından cevaplandı.
David Julius, cildin sinir uçlarında ısıya tepki veren bir sensörü tanımlamak için acı biberden yanma hissine neden olan keskin bir bileşik olan kapsaisin kullandı. Ardem Patapoutian, derideki ve iç organlardaki mekanik uyaranlara yanıt veren yeni bir sensör sınıfını keşfetmek için basınca duyarlı hücreler kullandı. Bu çığır açan keşifler, sinir sistemimizin sıcağı, soğuğu ve mekanik uyaranları nasıl algıladığına dair anlayışımızda hızlı bir artışa yol açan yoğun araştırma faaliyetlerini başlattı. Ödül sahipleri, duyularımız ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi anlamamızdaki kritik eksik halkaları belirlediler. Dünyayı nasıl algılıyoruz? İnsanlığın karşı karşıya olduğu en büyük gizemlerden biri, çevremizi nasıl algıladığımız sorusudur. Duyularımızın altında yatan mekanizmalar binlerce yıldır merakımızı tetiklemiştir. Örneğin ışığın gözler tarafından nasıl algılandığı, ses dalgalarının iç kulaklarımızı nasıl etkilediği ve farklı kimyasal bileşiklerin burun ve ağzımızdaki alıcılarla nasıl etkileştiği, koku ve tat oluşumu gibi... Çevremizdeki dünyayı algılamanın başka yolları da var. Sıcak bir yaz gününde çimenlerin üzerinde çıplak ayakla yürüdüğünüzü hayal edin. Güneşin sıcaklığını, rüzgarın okşamasını ve ayaklarınızın altındaki tek tek çimen yapraklarını hissedebilirsiniz. Bu sıcaklık, dokunma ve hareket izlenimleri, sürekli değişen çevreye uyum sağlamamız için gereklidir. 17. yüzyılda, filozof René Descartes, kafasında derinin farklı kısımlarını beyne bağlayan ipler canlandırmıştı. Bu şekilde açık aleve dokunan bir ayak beyne mekanik bir sinyal gönderecekti. Keşifler daha sonra çevremizdeki değişiklikleri kaydeden özel duyusal nöronların varlığını ortaya çıkardı. Joseph Erlanger ve Herbert Gasser, farklı uyaranlara, örneğin ağrılı ve ağrısız dokunmaya tepki veren farklı tipteki duyusal sinir liflerini keşfettikleri için 1944'te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldılar. O zamandan beri, sinir hücrelerinin, farklı uyaran türlerini algılamak ve dönüştürmek için son derece uzmanlaşmış olduğu ve çevremizin nüanslı bir şekilde algılanmasına izin verdiği gösterilmiştir; örneğin parmak uçlarımız aracılığıyla yüzeylerin dokusundaki farklılıkları hissetme kapasitemiz veya hem hoşa giden sıcaklığı hem de acı veren ısıyı ayırt etme yeteneğimiz. David Julius ve Ardem Patapoutian'ın keşiflerinden önce, sinir sisteminin çevremizi nasıl algıladığı ve yorumladığı konusundaki anlayışımız hâlâ çözülmemiş temel bir soru içeriyordu: Sinir sisteminde sıcaklık ve mekanik uyarılar nasıl elektriksel uyarılara dönüştürülür?
Bilim ısınıyor! 1990'ların ikinci bölümünde San Francisco, ABD'deki California Üniversitesi'nden David Julius, kimyasal bileşik olan kapsaisinin acı biberle temas ettiğimizde hissettiğimiz yanma hissine nasıl neden olduğunu analiz ederek büyük ilerlemeler sağlanabileceğini gördü. Kapsaisinin ağrı hissine neden olan sinir hücrelerini aktive ettiği zaten biliniyordu, ancak bu kimyasalın bu işlevi gerçekte nasıl uyguladığı çözülmemiş bir bilmeceydi. Julius ve çalışma arkadaşları, duyusal nöronlarda ifade edilen acıya, ısıya ve dokunmaya tepki verebilen genlere karşılık gelen milyonlarca DNA parçasından oluşan bir kütüphane oluşturdular. Julius ve meslektaşları, kütüphanenin kapsaisine tepki verebilen proteini kodlayan bir DNA parçası içereceğini varsaydılar. Normalde kapsaisine tepki vermeyen kültürlenmiş hücrelerde bu koleksiyondan bireysel genleri ifade ettiler. Zahmetli bir araştırmadan sonra, hücreleri kapsaisine duyarlı hale getirebilen tek bir gen tanımlandı. Kapsaisin algılama geni bulunmuştu! Diğer deneyler, tanımlanan genin yeni bir iyon kanalı proteinini kodladığını ve bu yeni keşfedilen kapsaisin reseptörünün daha sonra TRPV1 olarak adlandırıldığını ortaya çıkardı. Julius, proteinin ısıya tepki verme yeteneğini araştırdığında, acı verici olarak algılanan sıcaklıklarda aktive olan bir ısı algılayıcı reseptör keşfettiğini fark etti.
TRPV1'in keşfi, ek sıcaklık algılama reseptörlerinin çözülmesine yol açan büyük bir atılımdı. David Julius ve Ardem Patapoutian birbirinden bağımsız olarak, soğukla aktive olduğu gösterilen bir reseptör olan TRPM8'i tanımlamak için kimyasal madde mentolünü kullandılar. TRPV1 ve TRPM8 ile ilgili ek iyon kanalları tanımlandı ve bir dizi farklı sıcaklıkta aktive oldukları bulundu. Birçok laboratuvar, bu yeni keşfedilen genlerden yoksun genetik olarak manipüle edilmiş fareler kullanarak bu kanalların termal duyumdaki rollerini araştırmak için araştırma programları yürüttü. David Julius'un TRPV1'i keşfi, sıcaklıktaki farklılıkların sinir sisteminde elektrik sinyallerini nasıl indükleyebileceğini anlamamıza izin veren bir atılımdı. Baskı altında araştırma! Sıcaklık hissi için mekanizmalar ortaya çıkarken, mekanik uyaranların dokunma ve basınç duyularımıza nasıl dönüştürülebileceği belirsizliğini koruyordu. Araştırmacılar daha önce bakterilerde mekanik sensörler bulmuşlardı, ancak omurgalılarda dokunmanın altında yatan mekanizmalar bilinmiyordu. ABD, California, La Jolla'daki Scripps Research'te çalışan Ardem Patapoutian, mekanik uyaranlar tarafından aktive edilen anlaşılmaz reseptörleri tanımlamak istedi.
Patapoutian ve işbirlikçileri ilk olarak, tek tek hücreler bir mikropipetle dürtüldüğünde ölçülebilir elektrik sinyali veren bir hücre hattı tanımladılar. Mekanik kuvvet tarafından aktive edilen reseptörün bir iyon kanalı olduğu varsayıldı ve bir sonraki adımda olası reseptörleri kodlayan 72 aday gen belirlendi. Bu genler, çalışılan hücrelerde mekanik duyarlılıktan sorumlu geni keşfetmek için birer birer inaktive edildi. Zorlu bir araştırmadan sonra, Patapoutian ve çalışma arkadaşları, susturmayla hücreleri mikropipetle dürtmeye karşı duyarsız hale getiren tek bir geni tanımlamayı başardı. Yeni ve tamamen bilinmeyen bir mekanik duyarlı iyon kanalı keşfedildi ve Yunanca basınç (í; píesi) kelimesinden sonra Piezo1 adı verildi. Piezo1'e benzerliği sayesinde ikinci bir gen keşfedildi ve Piezo2 olarak adlandırıldı. Duyusal nöronların yüksek seviyelerde Piezo2 ifade ettiği bulundu. Daha ileri çalışmalar, Piezo1 ve Piezo2'nin hücre zarları üzerindeki basınç uygulanmasıyla doğrudan aktive olan iyon kanalları olduğunu kesin olarak ortaya koydu. Patapoutian'ın buluşu, kendisinin ve diğer grupların Piezo2 iyon kanalının dokunma duyusu için gerekli olduğunu gösteren bir dizi makaleye öncülük etti. Dahası, Piezo2'nin propriyosepsiyon olarak bilinen vücut pozisyonu ve hareketinin kritik derecede önemli algılanmasında kilit bir rol oynadığı gösterilmiştir. Daha sonraki çalışmalarda Piezo1 ve Piezo2 kanallarının kan basıncı, solunum ve idrar kesesi kontrolü dahil olmak üzere önemli ek fizyolojik süreçleri düzenlediği gösterilmiştir. Hepsi mantıklı! Bu yılki Nobel Ödülü sahipleri tarafından TRPV1, TRPM8 ve Piezo kanallarının çığır açan keşifleri; ısı, soğuk ve mekanik kuvvetin çevremizdeki dünyayı algılamamıza ve ona uyum sağlamamıza izin veren sinir uyarılarını nasıl başlatabileceğini anlamamızı sağladı. TRP kanalları, sıcaklığı algılama yeteneğimizin merkezinde yer alır. Piezo2 kanalı bize dokunma hissi ve vücut parçalarımızın pozisyonunu ve hareketini hissetme yeteneği verir. TRP ve Piezo kanalları ayrıca, sıcaklık veya mekanik uyaranları algılamaya bağlı çok sayıda ek fizyolojik işleve de katkıda bulunur. Bu yılki Nobel Ödülü'nü kazanan keşiflerden kaynaklanan yoğun araştırmalar, çeşitli fizyolojik süreçlerdeki işlevlerini açıklamaya odaklanıyor. Bu bilgi, kronik ağrı da dahil olmak üzere çok çeşitli hastalık durumları için tedaviler geliştirmek için kullanılmaktadır. Kaynakça “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021.” NobelPrize.org, www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/.